2024年9月25日，上海科技大学的张辉教授、同济大学的唐娟教授以及复旦大学的刘琛教授共同发表了一篇研究论文，题为“Activation of Imprinted Gene PW1 Promotes Cardiac Fibrosis After Ischemic Injury”，该论文已在线发表于《Circulation》杂志（影响因子=355）。研究指出，印迹基因PW1的激活促进了缺血性损伤后心脏的纤维化过程。南模生物为此研究提供了Pw1CreER-2A-eGFP和PDGFRα-CreER小鼠模型。

印记基因是指仅表达来自父母一方的等位基因的特殊基因。这种表达模式的调控机制涉及DNA甲基化、组蛋白修饰和长链非编码RNA的作用等。近年来的研究表明，印记基因在多种生物学过程中具有重要作用，尤其是在胚胎心脏发育及先天性心脏病的发生中发挥关键作用。尽管如此，目前关于印记基因在成年心脏损伤后再生和修复过程中的作用研究仍相对较少。

心脏纤维化是以心肌细胞外基质（ECM）沉积过多为特征，是心脏病治疗的重要目标。PW1（父系表达基因3）作为一种印记基因，主要由父系等位基因表达，参与核苷酸合成的重要代谢途径——从头嘌呤生物合成（DNPB）。然而，PW1及DNPB在心肌缺血时心肌成纤维细胞产生ECM中的具体作用尚不清楚。

在正常成年小鼠中，Pw1仅表达父本等位基因。为评估Pw1的父本和母本等位基因表达情况，研究团队构建了Pw1CreER-2A-eGFP（Pw1CreER）小鼠，并通过交配获得了相应的小鼠模型。研究结果发现，在Pw1CreER/m+;R26-tdTomato小鼠的多个器官中均观察到强烈的tdTomato信号，且心房中的表达水平高于心室，这表明在正常成年小鼠的心脏中，只有父本等位基因是活跃的。

研究者进一步探究了缺血性心脏损伤后Pw1等位基因的表达情况。通过冠状动脉结扎诱导心肌梗死后，结果显示，与假手术组相比，梗死区域的eGFP+细胞数量大幅增加，表明父本Pw1等位基因在损伤部位被激活。免疫染色显示，eGFP主要在梗死区域的PDGFRα+成纤维细胞中表达。随后，研究小组检测了母本等位基因的表达，发现其同样在梗死区域的PDGFRα+成纤维细胞中被激活。qPCR结果表明，梗死区域的两个Pw1等位基因mRNA水平显著高于远端区域。

根据上述发现，研究者接着探讨了Pw1在心肌梗死后心脏修复中的作用。他们评估了不同小鼠模型的心脏功能，包括野生型、母本失活、父本失活及Pw1KO小鼠。结果表明，Pw1pCreER/m+和Pw1KO小鼠在心脏功能方面的表现优于对照组，而母本失活小鼠并未显示出改善迹象。这些结果支持了父本等位基因在心脏功能恢复中的主要作用。

进一步的组织学分析显示，Pw1pCreER/m+和Pw1KO小鼠的替代和间质纤维化区域较小。此外，ECM相关基因的表达分析显示，Pw1KO小鼠中多个ECM基因的表达水平显著下调，表明Pw1缺失有助于降低心肌纤维化程度，改善心脏功能。这些结果提示，Pw1在损伤后的心肌功能和纤维化过程中的重要作用。

总而言之，该研究揭示了心肌缺血如何影响Pw1基因印迹的DNA甲基化，使得梗死区域内的成纤维细胞中两个Pw1等位基因均得以激活，而在正常成年小鼠中，只有父本等位基因处于活跃状态。Pw1的缺失不仅能减轻心肌纤维化，还能改善心脏功能，其机制则是通过调节DNPB途径中酶的表达来控制ECM的产生。这些发现为理解心梗后心脏纤维化机制提供了新的视角，也为临床治疗缺血性心脏病提供了潜在的靶点。

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